肺癌是全球最常见、病死率最高的恶性肿瘤之一，放疗及化疗是晚期肺癌患者的常用治疗方式，但由于疗效有限，患者的生存获益亟待突破。免疫治疗、靶向治疗及抗血管生成药物等的不断涌现，使得晚期肺癌患者的生存改善明显[1]。 本期将分享一例治疗后进展的肺腺癌患者病例。患者在化疗后疾病进展，入组替雷利珠单抗RATIONALE 303研究并接受替雷利珠单抗单药治疗，3周期疗效PR，15周期疗效CR并延续至今，二线治疗近2年的长生存，帮助患者重获治疗信心。 （病例点评专家：柏玉举教授；病例分享教授：曹云亮教授） 柏玉举 教授
遵义医科大学第二附属医院胸部肿瘤科
医学硕士 硕士生导师 主任医师 胸科主任
贵州省抗癌协会副理事长
贵州省放疗质控专家
CSWOG常委
西部放射治疗协会第一届放射外科专业委员会委员
中华医学会肿瘤学分会第九届委员会青年委员会委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会第八届委员会热疗学组委
遵义市医学会肿瘤学分会副主任委员
主要从事胸部肿瘤（肺癌、食管癌、纵膈肿瘤）的诊断和综合治疗（放疗、化疗、分子靶向治疗、免疫治疗及新中医治疗）。
研究方向是肿瘤放疗增敏、防护的研究以及中药止吐的研究。
2012年获遵义市科技进步二等奖，2016年获贵州省科技进步三等奖
主持国家自科学基金1项，省级课题6项；发表论文46篇，其中SCI论文5篇。
曹云亮 医生
遵义医科大学第二附属医院胸部肿瘤科
主治医师 肿瘤学硕士
擅长化疗、靶向、免疫以及放疗等。
基本情况
一般资料：患者男性，57岁，于2018年6月就诊。
主诉：左肺癌术后2年余，发现左锁骨上淋巴结转移13个月。
既往史、个人史及家族史：吸烟20支/日×30年，已戒烟。
ECOG PS评分：0分
查体：左锁骨上窝触及肿大淋巴结，最大者约1cm×2cm，部分融合，左侧胸壁可见长约10cm陈旧手术瘢痕，愈合好。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。
胸部CT（2018年6月）：左肺上叶术后改变，左侧局限性胸膜增厚或少量包裹性积液；纵隔多发肿大淋巴结，左肺门上缘-锁骨上窝多发淋巴结肿大，部分融合；右肺上叶多发肺大疱，右侧胸膜增厚；如图1所示。
图1：治疗基线胸部CT
腹部CT（2018年6月21日）：右肾上腺结节样病变，最大横截面约2.3x1.6cm大小，多系转移瘤，如图2所示。
图2：治疗基线腹部CT
肺功能（2018年6月）：中度限制性肺通气功能障碍；中度肺弥散功能障碍。
颅脑MRI、骨ECT（2018年6月）：未见转移征象。
PET-CT（2018年5月14日）：隔、左侧锁骨上窝多发淋巴结肿大，考虑转移，右侧肾上腺结节影，考虑转移。左锁骨上淋巴结活检病理:（左颈部）淋巴结转移性癌。
左锁骨上淋巴结活检（2018年5月）：淋巴结转移性癌。
基因检测：阴性。
PD-L1表达：90%。
血TMB：未见循环游离肿瘤DAN(ctDNA)、TMB无法评估。
诊断：左上肺腺癌ⅢA期（pT2bN2M0）术后化疗后，纵隔、左锁骨上淋巴结转移，右肾上腺转移，EGFR/ALK/ROS1野生型，PD-L1 90%阳性
治疗经过
经患者充分知情同意并签署知情同意书后，患者加入替雷利珠单抗二线治疗NSCLC的临床研究（RATIONALE 303研究），于2018年6月27日起开始行替雷利珠单抗200mg Q3W单药治疗。
（1）免疫单药治疗3周期（2018年8月28日）：
疗效评价：胸部CT见纵隔、左肺门上缘-锁骨上窝淋巴结缩小，如图3-1所示，腹部CT见右肾上腺结节明显缩小，如图3-2所示；疗效评价为部分缓解（PR）。
图3-1：3周期治疗后胸部CT
图3-2：3周期治疗后腹部CT
（2）免疫单药治疗9周期（2019-01-03）：
疗效评价：胸部CT见左锁骨上窝小淋巴结消失，与2018年6月颈部CT对比如图4所示。
图4：左1为治疗基线胸部CT，左2-3为9周期治疗后胸部CT
（3）免疫单药治疗15周期（2019-05-08）：
疗效评价：胸部CT见纵隔淋巴结消失，颈部未见明显异常；腹部CT见右肾上腺未见异常；胸腹部CT如图5所示，疗效评价为完全缓解（CR）。
图5：15周期治疗后胸腹部CT
（4）免疫单药治疗27周期（2020-03-17）：
疗效评价：胸腹部CT较前变化不明显；疗效评价为完全缓解（CR）。
图6：27周期治疗后胸腹部CT
（4）免疫单药治疗48周期（2021-03-27）：
疗效评价：胸腹部CT较前变化不明显；疗效评价为完全缓解（CR）。
图6：48周期治疗后胸腹部CT
病例总结
本例患者中年男性，2年余前诊断为肺癌，并先后行手术及化疗，现因“左锁骨上淋巴结转移”就诊，结合患者病史、辅助检查结果，诊断为左上肺腺癌IIIA期（pT2bN2M0）术后化疗后，纵隔、左锁骨上淋巴结转移，右肾上腺转移。患者基因检测阴性，PD-L1 90%阳性。经患者充分知情同意后，予入组RATIONALE 303临床研究并接受替雷利珠单抗单药治疗。
患者3周期治疗后纵膈、左锁骨上淋巴结及右肾上腺病灶均较前缩小，疗效评价为PR；15周期治疗后纵膈、左锁骨上淋巴结及右肾上腺病灶均消失，达疗效CR；患者现仍持续治疗及随访，仍维持CR疗效，且治疗期间安全及耐受性良好，未出现明显的免疫治疗相关不良反应。
专家点评
肺癌是全球最常见、病死率最高的恶性肿瘤之一，放疗及化疗是晚期肺癌患者的常用治疗方式，但由于疗效有限，患者的生存获益亟待突破。近20年肺癌的治疗发生了巨大突破，现已逐步进入到精准化分子检测指导治疗的新时代，治疗方法日益增多，免疫治疗、靶向治疗及抗血管生成药物等的不断涌现，使得晚期肺癌患者的生存显著改善[1]。
但对于大部分无驱动基因突变的晚期NSCLC患者，很难从靶向治疗中获益。免疫治疗很好地填补了这部分患者的临床治疗空白，尤其是对于PD-L1高表达的晚期肺癌患者，可能从免疫治疗中获得更好的生存获益。正如本例肺腺癌患者，虽在疾病早期接受了手术治疗及术后化疗，但仍难逃肿瘤复发噩运，在疾病出现进展后，也被证实为驱动基因阴性，但好在存在PD-L1高表达。在前期的免疫单药治疗探索中发现[2-3]，免疫单药治疗能为驱动基因阴性的NSCLC患者在二线治疗中带来相较于化疗更优的临床获益，这一重要研究突破也使得免疫单药治疗成为了NSCLC的二线标准治疗方案。
基于上述考虑，也恰逢替雷利珠单抗的RATIONALE 303研究处于入组阶段，该研究旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛二线或三线治疗经含铂双药化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性与安全性。加之替雷利珠单抗在前期的RATIONALE 102研究（替雷利珠单抗单药治疗实体瘤的I/II期研究）中初步观察到了其对于晚期NSCLC的疗效。在征求患者及家属的知情同意后，患者入组并开始接受替雷利珠单抗单药治疗，这一选择为我们带来了诸多惊喜：患者在3周期的治疗后首次复查时，即出现了淋巴结及肾上腺转移灶的缩小，获得了PR疗效；而在后续的治疗中，患者仍延续着较好的临床疗效，在第15周期后的复查时，病灶全部消失，首次取得了CR疗效，且这一疗效一直延续至今。截至发稿，患者已顺利完成了超50周期的替雷利珠单抗单药治疗，更为可贵的是，患者治疗至今的一般状态良好，体力正常，精神、饮食可，生活质量得到了较好保障。
替雷利珠单抗是人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，其Fc段经过了基因工程改造，有效避免了ADCP效应，最大限度减少与巨噬细胞的FcγR结合，最大程度保留效应性T细胞数量及功能，提升疗效的同时减少副作用。之前已有多项随机临床研究表明替雷利珠单抗在肺癌领域的不俗疗效。针对替雷利珠单抗一线联合培美曲塞和铂类治疗晚期NSCLC患者的RATIONALE 206研究显示[4]，非鳞癌队列的客观缓解率（ORR）达到44%，疾病控制率（DCR）高达93.8%，至首次缓解时间为12周，中位无进展生存期（mPFS）9个月。此外，一项开放性、多中心的随机III期临床研究（RATIONALE 304研究）评估了替雷利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗，治疗未经系统治疗且不携带驱动基因EGFR突变或ALK异位的IIIB/IV期非鳞NSCLC患者的疗效和安全性，结果显示与单纯化疗相比，联合替雷利珠单抗组患者的PFS有显著提高，安全性数据也表现良好[5-6]。
在2021年4月召开的美国癌症研究协会年会（AACR会议）上口头报告了RATIONALE 303研究的最新数据结果[7]，截至2020年8月10日，尽管多西他赛组（270例）有高达19.6%（53例）的患者在化疗进展后应用了免疫治疗，但替雷利珠单抗组（535例）在主要终点总生存期（OS，ITT人群、PD-L1≥25%人群）上均实现了显著获益（17.2个月 vs 11.9个月、19.1个月 vs 11.9个月），降低死亡风险分别达36%和48%（HR=0.64，95%CI 0.527~0.778，P<0.0001；HR=0.52，95%CI 0.384~0.713，P<0.0001）；且两组的OS曲线在早期就已分开、无交叉，早期生存获益明显。在ITT人群亚组分析中，所有亚组均观察到替雷利珠单抗治疗的OS获益优于多西他赛，且在各个PD-L1表达水平均有获益。次要终点方面，替雷利珠单抗组ITT人群的PFS数据同样显著优于多西他赛组（4.1个月 vs 2.6个月，HR=0.64，95%CI 0.533~0.758，P<0.0001）。
近年来，免疫治疗蓬勃发展，本土创新药物不断涌现。替雷利珠单抗作为本土创新药的代表，凭借RATIONALE 303研究的成功，再次证明了其疗效和安全性优势，为二/三线NSCLC治疗提供了新的选择。根据刚刚更新的《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》[8]中，替雷利珠单抗也同时获得了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一、二线免疫治疗的全面推荐。作为来自百济神州的本土创新药，替雷利珠单抗不仅惠及国内患者，更凭借与诺华的深入合作，将在不久的将来惠及全球患者，这充分反映了我国本土创新药已经获得了国际认可，期待以百济神州为代表的中国创新药企能为全球患者带来更多可及性好、疗效优异的创新药。
参考文献：
[1]彭文贝, 韦晓山, 叶琳琳,等. 非小细胞肺癌的靶向治疗和免疫治疗进展[J]. 临床内科杂志, 2020(2).
[2]Noone AM, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975–2015, National Cancer Institute.
[3]BrahmerJ，etal. N Engl J Med, 2015, 373(2): 123-135.
[4]Zhijie Wang, et al. CSCO 2018; Jun Zhao, et al. ASC 2019.
[5]RATIONALE 304. 2020 ESMO.
[6]Lu S , Yu Y , Yu X , et al. 1263P Tislelizumab + chemotherapy vs chemotherapy alone as first-line treatment for locally advanced/metastatic nonsquamous NSCLC[J]. Annals of Oncology, 2020, 31:S816-S817.
[7]https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/9325/presentation/5166.
[8]《中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫检查点抑制剂临床应用指南（2021版）》.
